Question:
Comment puis-je synthétiser du phénylpiracétam à partir du styrène ou du benzaldéhyde?
Jonathan G
2020-07-25 07:56:49 UTC
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J'essaie de concevoir une voie de synthèse appropriée pour le phénylpiracétam.

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Je pense qu'un bon matériau de départ serait le styrène ou benzaldéhyde. Voici mon itinéraire proposé.

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Existe-t-il une meilleure méthode? Veuillez identifier les erreurs que j'ai pu faire dans ma synthèse et suggérer des améliorations, même si vous avez une autre voie de synthèse en tête.

Un répondre:
Waylander
2020-07-25 12:25:30 UTC
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C'est une route raisonnablement saine. J'ai quelques observations:

La préparation de nitrostyrène à partir de benzaldéhyde est bien connue, il est préférable d'utiliser du benzaldéhyde fraîchement distillé. Voici les conditions de org syn prep.

La sidechain peut être ajoutée par traitement de la phénylpyrrolidine avec $ \ ce {NaOMe / MeOH} $ / Chloroacétate de méthyle puis chauffage avec $ \ ce {NH3 / MeOH} $ ( brevet).

Il vaut mieux réduire le groupe nitro au stade diester car il se cyclisera spontanément en pyrrolidine. Lors de l'hydrolyse, il se décarboxylera ensuite. D'après mon expérience, l'hydrogénation de composés alkylnitro ne donne pas de bons rendements. L'amalgame $ \ ce {Al / Hg} $ est meilleur. Hypophosphite de sodium / acide phosphinique avec cat. 5% de Pd / C dans l'eau / THF et les ultrasons ont été récemment rapportés ici comme une méthode efficace pour la réduction de l'alkyl nitro, et l'article contient un exemple de cyclisation spontanée de l'amine produite sur un ester méthylique.

Une synthèse du phénylpiracétam est décrite ici dans ce brevet.

Puis-je ajouter l'Al-Hg "tel quel", ou faut-il que de l'eau et / ou un solvant tel que le THF soient présents aux côtés de l'Al-Hg avant que l'amalgame ne réagisse avec le composé nitro (après l'addition de Michael de diméthyl malonate)?
De plus, après la cyclisation, comment l'étape H₃O⁺ / Δ affecterait-elle uniquement l'ester mais pas l'amide dans le cycle?Si cela nécessiterait une longue réponse de votre part, je peux commencer un nouveau fil avec cette question.De plus, une application de chaleur (Δ) ou d'eau n'est-elle pas nécessaire pour que la cyclisation spontanée se produise?J'ai fait des recherches et apparemment les esters peuvent réagir avec les amines, par exemple dans l'eau, la chaleur et NH4Cl / Δ (bien que je ne sois pas sûr de ce que seraient les produits secondaires pour le troisième exemple).
Al / Hg a besoin d'un solvant protique, EtOH est bon.Les amides cycliques sont difficiles à hydrolyser dans des conditions acides, donc je pense que vous obtiendrez une sélectivité adéquate sur l'ester méthylique.Les cyclisations intramoléculaires pour former des amides vont facilement, le chauffage du mélange réactionnel après la réduction Al / Hg assurera.
L'utilisation de Zn, Sn ou Fe avec un acide (par exemple, HCl), au lieu d'un amalgame Al / Hg, serait-elle également une option valable?
La réduction Zn / acide du nitro aliphatique donne l'hydroxylamine.Je n'ai pas vu Sn ou Fe utilisé efficacement.Le borohydrure de pyridine zinc est signalé comme une bonne méthode, mais je ne l'ai pas utilisé.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jccs.200300040.L'hypophosphite de sodium / acide phosphinique et 5% Pd / C dans l'eau / THF semble être une bonne méthode https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2013/gc/c3gc37024k#!divAbstract


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