Question:
Quels sont les exemples connus de médicaments qui racémisent / stéréoconvertissent in vivo et comment sont-ils convertis?
user95
2012-04-28 07:38:08 UTC
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On sait que bien que seul l'énantiomère (S) du tristement célèbre sédatif thalidomide possède des propriétés tératogènes, il n'est pas très utile d'administrer le (R) pur -énantiomère car il est racémisé dans le corps. Y a-t-il d'autres exemples connus de médicaments stéréoconvertis in vivo ? Comment le corps effectue-t-il la conversion?

"" seul l'énantiomère (S) de la tristement célèbre thalidomide sédative possède des propriétés tératogènes "" Comment ce fait a-t-il été établi? Vous avez toujours les deux énantiomères in vivo, non?
@Georg probablement grâce à l'étude du mécanisme d'interaction.
Trois réponses:
#1
+15
Andrew
2012-04-28 10:27:54 UTC
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Bien que je ne puisse penser à aucun exemple de médicament autre que la thalidomide, voici des informations sur le mécanisme de la thalidomide:

Le carbone chiral de la thalidomide peut se tautomériser dans des conditions basiques en un énol , qui est achiral. Un retour à la cétone entraîne un mélange d'énantiomères (R) et (S) .

Chemical diagram for s-thalidomide

Dans l'organisme, cette tautomérisation est généralement catalysée par des acides aminés basiques. Plus précisément, l'albumine est le principal catalyseur chez l'homme.

Bien que cela dépasse le cadre de votre question, la raison pour laquelle seul le (S) -thalidomide provoque des anomalies congénitales est qu'il peut s'insère dans l'ADN et supprime certains gènes nécessaires au développement embryonnaire.


  1. Reddy - Chiralité dans la conception et le développement de médicaments
  2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9860497
  3. http: //www.ncbi.nlm.nih .gov / pubmed / 9499573
Selon [l'article pertinent] (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9499573), la HSA catalyse l'interconversion à pH 7,4, mais une fois que d'autres composants du plasma sanguin sont ajoutés au mélange, la catalyse est inhibé. N'oubliez pas que les amines peuvent elles-mêmes être chirales, comme dans ce cas, mais que leur barrière d'interconversion est faible. La barrière est plus grande lorsque l'amine est cyclique, comme dans la thalidomide, mais elle peut encore s'interconvertir spontanément.
J'ai ajouté cet article à la liste. Certains composants inhibent la réaction, bien que le plasma sanguin dans son ensemble soit également un catalyseur mineur pour l'interconversion bien qu'il ne soit pas un catalyseur aussi bon que la HSA.
#2
+4
NotEvans.
2017-06-18 13:58:57 UTC
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Drogues racémisées in-vivo

Le tableau suivant présente certaines des drogues racémisées les plus courantes (liste non exhaustive) in vivo .

Étant donné que les cibles biologiques sont nécessairement chirales, les molécules formées lors de l'épimérisation (inversion au centre en cours de racémisation) sont généralement inactives contre la cible souhaitée (gênante, mais finalement fine), les problèmes ne se posent que lorsque la molécule épimérisée possède sa propre activité biologique, souvent indésirable (par exemple en cas de toxicité de la thalidomide).

Commonly racemised drugs

Voies de racémisation

Les mécanismes par lesquels les drogues sont racémisées ne sont pas toujours bien connu / étudié (c'est-à-dire qu'il n'est pas toujours possible de cerner le exact responsable, cependant deux «voies mécanistiques» généralisées ont été proposées: 1

1) formation d'un intermédiaire covalent suivi d'une transformation par étapes catalysée par une enzyme

2) interaction de deux processus métaboliques opposés, tels que l'oxydation et la réduction

Une chose qui est généralement d'accord, c'est que la racémisation est le résultat de plus qu'une simple déprotonation / protonation (comme la façon dont les centres chiraux adjacents aux aldéhydes ont tendance à s'épimériser), puisque le pH dans le corps est, en la plupart des endroits, pas assez basique pour le faire.

L'interconversion de (R) et (S) ibuprofène est un exemple où un mécanisme a a été proposé, et implique plusieurs intermédiaires:

enter image description here


1: Curr. Drug Metab. 2004 , 5 , 517-533.

Toutes nos excuses pour le manque de référence à le tableau, il a été tiré d'un ensemble de notes de cours, bien que je soupçonne que le conférencier l'ait déjà copié de la littérature primaire quelque part

#3
+1
logical x 2
2017-06-18 13:36:56 UTC
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L'ibuprofène est un autre exemple (regardez par exemple ici).

L'ibuprofène est un composé optiquement actif avec à la fois les isomères S et R, dont l'isomère (S) est le plus biologiquement actif. Bien qu'il soit possible d'isoler le composé énantiopur, l'ibuprofène est produit industriellement sous forme de racémate. Une isomérase (alpha-méthylacyl-CoA racémase) convertit le (R) -ibuprofène en l'énantiomère (S) actif.



Ce Q&R a été automatiquement traduit de la langue anglaise.Le contenu original est disponible sur stackexchange, que nous remercions pour la licence cc by-sa 3.0 sous laquelle il est distribué.
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