Question:
Comment déterminer expérimentalement la configuration absolue?
Mad Scientist
2012-05-05 03:11:47 UTC
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Disons que j'ai synthétisé ou isolé une molécule chirale et que je veux connaître la configuration absolue (R ou S) de cette molécule. Je pourrais évidemment résoudre la structure par cristallographie aux rayons X, mais c'est beaucoup de travail et je pourrais ne pas vouloir faire cela ou ne pas avoir accès à l'équipement nécessaire.

Quels autres moyens existent pour déterminer le configuration absolue d'une molécule expérimentalement?

Deux réponses:
#1
+13
CHM
2012-05-05 07:30:37 UTC
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Si votre composé a déjà été synthétisé, vous pouvez mesurer son activité optique et le comparer avec les données de la littérature.

Si votre composé n'a pas été synthétisé auparavant, il peut être possible de différencier deux énantiomères par RMN en mesurant les spectres de votre molécule dans un environnement chiral. Voici un article de synthèse sur la façon de résoudre les énantiomères par RMN.

Sinon, les diastéréoisomères peuvent être facilement différenciés. En regardant votre molécule, vous pouvez (en quelque sorte) prédire le spectre auquel elle devrait donner lieu en utilisant les concepts de protons énantiotopiques, homotopiques, hétérotopiques et diastéréotopiques. Nous avons dû analyser et résoudre des spectres de RMN 2D ( 1 H et 13 C) de diastéréomères l’année dernière, et pour un débutant, je dois dire que c’était un défi.

Comme toujours, cela se résume à former des diastéréomères.

MODIFIER

Jetez un œil à ces diastéréomères:

Without getting into much detail

(J'ai des finales à venir), il est facile de voir que l'hydroxyle va déplacer le CH de l'éthyle 2 pics vers le champ inférieur (ppm plus élevé) dans le deuxième isomère. L'interprétation des spectres RMN des milieux chiraux devrait être similaire. Mon impression est que l ' acquisition des spectres médiatiques chiraux est plus impliquée, mais l'interprétation ne l'est pas. Je suis peut-être totalement hors de propos.

Quelqu'un voudra peut-être partager une réponse plus approfondie.

Le truc de RMN semble différencier les énantiomères - mais peut-il vous dire lequel est lequel? (Je ne suis pas sûr, je n'ai fait que parcourir l'article). Dans l'affirmative, pourriez-vous nous expliquer la raison fondamentale pour laquelle la RMN le permet? Pas nécessaire, mais cela rendrait votre message génial.
Je n'ai jamais travaillé avec de tels spectres. Puisque le principe est de générer des diastéréomères, je pense qu'il est possible de déterminer la configuration _absolue_ de votre molécule si vous connaissez la configuration absolue de votre milieu chiral.
vraiment? Je veux dire, je suppose que vous pouvez déterminer dextro et laevo - mais vous devez avoir une correspondance théorique de d / l avec R / S. Je doute qu'il y ait un appariement expérimental direct (c'est-à-dire sans relier théoriquement les deux premiers), puisque le système de précédence R / S est arbitraire.
@Manishearth: Oh, attendez ... La RMN pourrait peut-être le faire. Peut être. : /
#2
+11
Chris
2012-05-06 06:39:38 UTC
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Comme vous l'avez mentionné dans votre message, XRC a une longue histoire d'attribution de configuration absolue. L'inconvénient est plus que des ressources, les collaborateurs existent pour de telles raisons, mais le plus dur est en fait de faire pousser un cristal approprié. Vous avez également besoin d'atomes suffisamment lourds présents, généralement introduits par dérivatisation s'ils ne sont pas déjà présents. Cela peut prendre des années, parfois, pour obtenir un cristal approprié.

OR et CD ont été utilisés dans le passé pour prédire la configuration. Par exemple, nous ne l’enseignons pas ces jours-ci, mais il y avait une variété de règles de chiralité développées pour le faire sur CD. Celles-ci étaient pour la plupart de nature empirique et comportaient par conséquent de nombreuses exceptions. Aujourd'hui, il existe des calculs ab initio de théorie fonctionnelle de la densité dépendant du temps qui tentent de faire des calculs suffisamment précis pour être utiles dans ce domaine.

La RMN a évidemment des méthodes auxiliaires pour résoudre ce problème, mais je ne sais pas n'importe quoi à leur sujet.

Les réactions stéréocontrôlées sont un autre moyen d'aider à déduire la structure, mais cela prend du temps et des efforts en tant qu'effort synthétique et particulièrement inutile pour quiconque dans l'industrie pharmaceutique. Les synthèses sont également sujettes aux erreurs.

Si vous voulez savoir ce que fait l'industrie pharmaceutique lorsqu'elle ne peut pas faire de XRC, ne cherchez pas plus loin que les médicaments qui ont échoué. À titre d'exemple, le gossypol était en cours d'évaluation en tant que contraceptif masculin. Il a échoué en raison d'un certain manque de réversibilité, entre autres. Quoi qu'il en soit, la technique utilisée pour déterminer sa conformation et sa configuration absolue est appelée dichroïsme circulaire vibrationnel ( VCD). Je dois également mentionner à ce stade que l'activité optique Raman (ROA) est une autre méthode qui est utile dans certains cas.

Les suites de programmes DFT modernes permettent des prédictions assez raisonnables pour les spectres VCD prenant de l'ordre du jour, ces calculs sont beaucoup plus simples que ceux requis pour un bon OU ou un CD. Ces spectres calculés sont comparés à des spectres expérimentaux et à partir de là, la configuration absolue peut être attribuée. La qualité des calculs peut être facilement déterminée en comparant les spectres IR calculés et mesurés.

L'idée de base est qu'il existe différentes interactions de lumière polarisée circulairement à droite et à gauche pendant l'excitation vibrationnelle. La différence de ces réponses est tracée en fonction du nombre d'ondes. Sans la bonne instrumentation, cette technique est vraiment difficile, mais on peut acheter du matériel pour les rendre assez simples à mesurer. Vous pouvez en faire beaucoup plus, mais Big Pharma utilise définitivement VCD lorsque XRC est inaccessible.



Ce Q&R a été automatiquement traduit de la langue anglaise.Le contenu original est disponible sur stackexchange, que nous remercions pour la licence cc by-sa 3.0 sous laquelle il est distribué.
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