Modifier: le nombre de pas est de 15, la plus longue séquence linéaire de 9 pas

Juste pour (espérons-le) lancer le bal, voici quelque chose que j'ai griffonné. Je suis sûr que les gens ici auront de meilleures réponses. Et je n'ai pas fait beaucoup de recherche documentaire pour voir si les étapes sont plausibles, donc il pourrait y avoir des défauts fatals ... mais j'espère que non; pour autant que je sache / sache, tout ici est relativement raisonnable.

Rétrosynthèse d'abord. J'ai choisi une réaction Horner – Wadsworth – Emmons pour créer la double liaison ( E ), et quelque chose de similaire à la synthèse Reissert pour l'indole . Ce n'est pas exactement la même chose car je n'ai pas acylé le carbone benzylique, mais la déconnexion initiale est similaire. Cela conduit aux blocs de construction clés:

J'ai choisi le C (sp ² ) -C ( sp ³ ) se lie dans 2 pour se déconnecter. L'un peut être fait par S _N Ar avec l'étonnant substrat S _N Ar 1-fluoro-2-nitrobenzène ( 5 ), et l'autre par couplage croisé Pd (je suppose que des moyens moins chers existent probablement). Je n'ai jamais vu de réactions S _N Ar avec des énolates en tant que nucléophiles, mais je suppose que si cela ne fonctionne pas, les conditions de type S _RN 1 devraient quand même le faire étape possible:

Quant à 3 , j'ai pensé qu'il pourrait être fait à partir d'un intermédiaire symétrique:

Synthèse avant

Synthèse de 3 , à partir du cyclopentadiène:

(i) $ \ ce {BH3.THF} $, puis $ \ ce {H2O2, NaOH} $ ; (ii) TBSCl, imidazole; (iii) $ \ ce {O3} $, puis $ \ ce {H2O2} $; (iv) $ \ ce {TMSCHN2} $; (v) la désymétrie enzymatique (je n'ai pas recherché spécifiquement laquelle, mais je pense que cela devrait être possible); (vi) 7 , NaH

Ensuite, la synthèse de 2 , à partir du méthylglyoxal:

(vii) l'éthylène glycol, TsOH; (viii) Pd cat., ligand, $ \ ce {NaO ^ {t} Bu} $, 6 ; (ix) NaH, 5

Formation de l'indole:

(x) Zn, AcOH; (xi) $ \ ce {NaH, ^ {i} PrI} $; (xii) aq. HCl

et enfin le HWE, la déprotection TBS, et la dernière étape redox, une réduction diastéréosélective du bore. Je n'étais pas tout à fait sûr que cela fonctionnerait sur une cétone α, β-insaturée, mais Comp Org Synth II, section 8.01 a plusieurs exemples d'utilisation sur une cétone α, β-insaturée.

(xiii) LiHMDS, 3 ; (xiv) $ \ ce {TBAF, H2O} $; (xv) $ \ ce {Et2B (OMe), NaBH4} $

Stratégie

Le noyau indole peut être fabriqué avec l'une des nombreuses méthodes; ayant eu des cours donnés par le Dr Richard Larock, ma première inclination a été d'utiliser la synthèse d'indole de Larock. La synthèse d'indole de Larock utilise des 2-iodoanilines N -alkylées / acylées / tosylées et un alcyne disubstitué pour produire des indoles 1,2,3-trisubstitués en une seule étape. Cependant, il faut veiller à assurer une régiosélectivité appropriée du produit. L'utilisation d'un phénylacétylène substitué par TMS produit un 2-triméthylsilyl-3-phénylindole (Larock, JOC, 1998 , 63 (22), 7652).

La principale complexité de la molécule se trouve dans la chaîne latérale, contenant un syn-1,3-diol avec des fonctionnalités alcène et carboxylate; l'installation d'un alcool chiral $ \ beta $ sur une cétone permettrait la formation diastéréosélective du diol.

Synthèse

La chaîne latérale peut être réalisée en quelques étapes à bas prix et dans le commerce 2,2,6-triméthyl-4H-1,3-dioxin-4-one ( 1 ) disponible, qui est d'abord déprotoné et mis à réagir avec du TMSCl pour produire le composé 2 . Une réaction de type Mukaiyama aldol, médiée par un composé de titane (IV), par ex. le tétrachlorure de titane ou Ti (OiPr) $ _ 3 $ Cl, entre 2 et l’acroléine produit l’alcool racémique 3

Reflux 3 dans le méthanol et le toluène avec le pTSA catalytique élimine le groupe protecteur de type acétal pour former le méthyl $ \ beta $ -ketoester 4 . La réduction Narasaka – Prasad sur 4 utilise le réactif au bore diéthylméthoxyborane (disponible auprès de Sigma-Aldrich) comme réactif chélatant pour permettre la réduction diastéréosélective avec du borohydrure de sodium en alcényldiol 5 ( la stéréochimie relative est affichée).

Je pensais qu'étant donné le défi, il était juste que j'ai «perdu» du temps à y penser moi-même. L'itinéraire suivant est, espérons-le, plausible, même s'il n'a pas été pensé à 100%. Commentaires les bienvenus et, espérons-le, concurrencera la grande tentative d'Ortho.

Stratégie et rétrosynthèse

La synthèse proposée ici déconnecte la fluvastatine en deux composants principaux: un noyau indole et une chaîne latérale contenant les stéréocentres.

Il est proposé que l'union des fragments ait lieu via métathèse croisée sélective (principalement parce que @Orthocresol a utilisé un HWE et Je pensais qu'une certaine variété serait bien [bien que sérieusement, la métathèse croisée est idéale pour ne pas avoir à utiliser de précurseurs pré-fonctionnalisés]).

Le noyau indole lui-même est proposé d'être réuni en utilisant une variante moderne d'un Synthèse de Bischler Indole par cyclisation d'un précurseur linéaire dans des conditions LA, évitant les problèmes potentiels de régiosélectivité de nombreuses synthèses d'indole impliquant des condensations de carbonyle.

Pour la chaîne latérale, un La réaction de Mukaiyama aldol doit fournir la stéréochimie requise, en utilisant un catalyseur au cuivre-bisoxazoline pour contrôler la sélectivité faciale absolue.

Synthèse du noyau Indole

À partir de fluorobenzène disponible dans le commerce 1 (Aldrich: 500G / 16.30GBP) une acylation de Friedel Crafts en utilisant le chlorure d'acyle dérivé d'éthylène glycol (Aldrich: 1000 ml / 52,60 GBP) en présence d'un catalyseur acide de Lewis pourrait être effectuée pour donner le cycle acylé 2 . La régiosélectivité des Friedel-Crafts est bien antérieure basée sur les effets de direction du fluor, avec la position 4 à la fois activée électroniquement et stériquement la plus accessible. En raison de la disponibilité des matières premières, une mauvaise régiosélectivité à ce stade n'est pas cruciale et les isomères pourraient être séparés.

Un clivage ultérieur du PMB dans des conditions oxydantes fournit l'alcool libre 3 qui peut subir une iodation de type Appel (pourrait également faire un Finkelstein via la formation du tosylate) , déplacement et amination réductrice avec de l'acétone pour fournir le précurseur d'indole 6

Après traitement avec un catalyseur acide de Lewis et chaleur, 6 devrait subir (ce que je pense pouvoir appeler) une synthèse d'indole Bischler pour fournir le noyau indole de la fluvastatine 7 , via cette méthode, aucun problème de régiosélectivité ne se pose, car les deux partenaires réactifs sont liés ensemble, seul le cycle à 5 chaînons étant privilégié.

Référence à l'étape 2: Synthèse de la fluvastatine marquée au carbone 14, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals volume 41, pages 1-7.

Étape 0 (le produit est disponible dans le commerce):

Fluorobenzène + chlorure de bromoacétyle $ \ ce {->} $ 2-Bromo-4′-fluoroacétophénone

(Chlorure d'aluminium, 75 ° C)

Étape 1:

2-Bromo-4′-fluoroacétophénone + N-Isopropylaniline $ \ ce {->} $ 1- (4-fluorophényl) -2 - [(1-méthyléthyl) phénylamino] -éthanone $ \ ce {->} $ 3- (4-fluorophényl) -1-isopropyl-1H-indole

(intermédiaire créé sous atmosphère d'azote, solvant éthanol, 78 ° C, 1 heure. L'intermédiaire a ensuite réagi avec chlorure de zinc, solvant éthanol).

Étape 2:
3- (4-fluorophényl) -1-isopropyl-1H-indole + N-méthyl-N-phényl-3-amino acroléine $ \ ce {->} $ 3- [3- (4-fluorophényl) -1-isopropyl-1H-indol-2-yl] -propénal

(atmosphère d'azote, oxychlorure de phosphore, solvant acétonitrile)

Puis voir Synthèse facile et hautement énantiosélective de (+) - et (-) - fluvastatine et leurs analogues Journal of Organic Chemistry , volume 75, pages 7514–7518.

Étape 3:

3- [3- (4-Fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-indol-2-yl] -propenal + dicétène $ \ ce {->} $ 3- [3- (4-Fluorophényl) -1- (1-méthyléthyl) -1H-indol-2-yl] -5-hydroxy-3- ester 1-isopropylique d'acide oxo- (6E) -hepténoïque

(en présence de Ti (Oi-Pr) 4 et de base de Schiff chirale, -40 ° C, méthylène chlorure)

Étape 4: réduction de la cétone avec $ \ ce {NaBH4} $ pour donner l'ester isopropylique de fluvastatine

Étape 5: saponification pour donner le produit fluvastatine .

(Étape 6: préparation de la base chirale de Schiff à partir de 3-tert-butyl-2-hydroxybenzaldéhyde et de valinol)

Pour des alternatives aux étapes 3 à 6, voir Un procédé de fabrication amélioré pour la fluvastatine Recherche sur les procédés organiques & Development volume 11, pages 13-18.

Et pour les alternatives en général, voir:

Section 9.1 de Fluvastatin dans Pubchem

Brevets américains 4739073 et 5354772

Cardiovascular Drugs dans l'encyclopédie Ullmann de chimie industrielle.

Je suis coincé avec la chaîne latérale, mais voici mes deux centimes pour la formation de l'indole avec juste quelques étapes / réactifs (j'avoue que je suis assez novice, mais un passionné de chimie organique).

Peut-être que l'aide n'est pas admise, mais j'espère que mon idée pourra être intégrée par d'autres:

Sigma-Aldrich a facilement disponible l'acide p-fluorophénylacétique.

A la synthèse typique de Fischer pour l'indole peut être effectuée avec ledit composé et (le sel de diazonium de) l'aniline.

Le produit est bromé avec $ \ ce {PBr3} $. Il en résulte du 2-bromo-3- (4-fluorophényl) -1H-indole

L'aminé pourrait être alkylée par réaction avec un 2-halopropane.

Un réactif de Grignard pourrait alors être formé, et par réaction avec un haloalcène, une réaction de Kumada pourrait attacher la chaîne latérale. Pourtant, j'avoue que je n'ai pas trouvé un moyen décent de préserver la stéréochimie de la chaîne latérale.

"Ai posteri l'ardua sentenza"

Une synthèse qui implique un auxiliaire d'Evans pour induire l'asymétrie, et une réduction Narasaka-Prasad pour contrôler la diastéréosélectivité.